來源：nature,生物通翻譯
一個國際研究小組希望找到對SARS-CoV-2具有遺傳抗性的人，以期開發(fā)新的藥物和治療方法。
想象一下，有人天生就對SARS-CoV-2有抵抗力，從來不用擔(dān)心感染COVID-19或傳播病毒。如果你有這種超能力，研究人員想見你，讓你加入他們的研究。
在2021年11月發(fā)表在《自然免疫學(xué)》上的一篇論文中，一個國際科學(xué)家團隊已經(jīng)開始在全球范圍內(nèi)尋找那些在基因上能夠抵抗大流行病毒感染的人。該團隊希望，識別出保護這些個體的基因，可能有助于開發(fā)病毒阻斷藥物，不僅保護人們免受COVID-19的感染，還能防止他們將感染傳遞給他人。
美國國家癌癥研究實驗室的免疫遺傳學(xué)家瑪麗·卡林頓說:“這是一個很棒的想法。”“真的，這樣做很明智。”
但并不能保證成功。比利時魯汶天主教大學(xué)的兒科免疫學(xué)家和醫(yī)生伊莎貝爾·梅茨(Isabelle Meyts)說，如果對冠狀病毒SARS-CoV-2存在遺傳抗性，那么可能“只有少數(shù)”人具有這種特征。
“問題是如何找到這些人，”圣安東尼奧德克薩斯大學(xué)的傳染病專家Sunil Ahuja說。“這是非常具有挑戰(zhàn)性的。”
盡管如此，這項研究的作者，包括雅典學(xué)院生物醫(yī)學(xué)研究基金會的免疫學(xué)家Evangelos Andreakos說，他們有信心找到他們的目標(biāo)。“即使我們只確定了一個，它也將是非常重要的，”他說。
第一步是將搜索范圍縮小到那些在沒有保護的情況下與病人長期接觸，且檢測結(jié)果未呈陽性或?qū)Σ《緵]有免疫反應(yīng)的人。特別有趣的是那些與受感染的伴侶共用一個家和一張床的人。
尋找導(dǎo)致嚴(yán)重COVID的基因
這個由來自巴西、希臘等世界各地10個研究中心的共同作者組成的團隊，已經(jīng)招募了大約500名可能符合這些標(biāo)準(zhǔn)的候選人。自他們的論文發(fā)表不到兩周以來，又有600人聯(lián)系了他們，其中包括一些來自俄羅斯和印度的人，建議自己為可能的候選人。
來自紐約洛克菲勒大學(xué)的遺傳學(xué)家和研究合著者Jean-Laurent Casanova說，人們的反應(yīng)著實令人驚訝。“我從來沒有想過，那些接觸過病毒但是沒有被感染的人會聯(lián)系我們。”
目標(biāo)是招募至少1000人，他們已經(jīng)開始分析數(shù)據(jù)。
未來的巨大挑戰(zhàn)
但Ahuja認(rèn)為，考慮到證明候選者高度暴露于病毒的困難，研究人員可能面臨一項幾乎不可能完成的任務(wù)。他們必須確認(rèn)，當(dāng)這對夫婦彼此密切接觸時，患病的伴侶正在釋放高劑量的活病毒。
但是很少能找到那些符合這些標(biāo)準(zhǔn)并定期進行檢測的夫婦，他說。Ahuja補充說，許多人現(xiàn)在已經(jīng)接種了疫苗，這可能掩蓋了對該病毒的任何遺傳抗性，這進一步限制了可供研究的人群。
一旦他們確定了可能的候選者，研究人員將把這些人的基因組與感染者的基因組進行比較，尋找與耐藥性相關(guān)的基因。任何競爭者基因都將在細(xì)胞和動物模型中進行研究，確認(rèn)與耐藥性的因果關(guān)系，并建立起作用機制。
卡薩諾瓦的團隊此前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了使人們更容易感染嚴(yán)重COVID-19的罕見突變，但他們現(xiàn)在正從易感性轉(zhuǎn)向耐藥性。
在被稱為全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)的基因調(diào)查中，其他研究小組對數(shù)萬人的DNA進行了搜索，尋找單核苷酸變化——這通常只有微弱的生物學(xué)效應(yīng)，并確定了一些可能與降低感染易感性有關(guān)的候選基因。
其中一種是在O型血的基因中發(fā)現(xiàn)的，但它的保護作用很小，卡林頓說，而且不清楚它是如何被賦予的。
耐藥機制
新項目背后的研究人員假設(shè)了他們可能發(fā)現(xiàn)的耐藥性機制。最明顯的可能是，有些人的ACE2受體功能不全，而SARS-CoV-2利用ACE2進入細(xì)胞。在一項未經(jīng)同行評審的預(yù)打印的GWAS研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種可能存在于減少ACE2基因表達和降低感染風(fēng)險的罕見突變之間的聯(lián)系。
這種機制以前曾在艾滋病背后的HIV病毒身上觀察到。從20世紀(jì)90年代開始，Ahuja和Carrington參與了一項工作，幫助識別一種罕見的突變，這種突變會使白細(xì)胞上的CCR5受體失效，從而阻止艾滋病病毒進入白細(xì)胞。
“這些知識真的很有用，”卡林頓說。這導(dǎo)致了一種艾滋病毒阻斷藥物的產(chǎn)生，兩個人在接受了來自攜帶兩份耐藥基因的捐贈者的骨髓移植后，顯然也被清除了艾滋病毒。
其他對SARS-CoV-2有抵抗力的人可能有非常強大的免疫反應(yīng)，特別是在他們鼻子內(nèi)部的細(xì)胞中。有些人可能發(fā)生了突變，從而增加了阻止病毒復(fù)制和重新包裝成新的病毒顆粒的基因，或者破壞細(xì)胞中的病毒RNA。
盡管面臨著挑戰(zhàn)，他還是對發(fā)現(xiàn)那些天生有抵抗力的人持樂觀態(tài)度。“我們有信心找到他們，”他說。
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